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父亲的基因与后代的健康

■ 郭  兴

一个人的健康或患病很大程度上与父母的遗传有关，但是，在具体的疾病上，父母的基因要负的责任却并不相同。过去的研究揭示了很多疾病与母亲的基因有关，例如，母亲的年龄越大（超过35岁以上），基因突变的几率越大，其子女患唐氏综合征（先天愚性）的可能性也越大。但是，过去的研究较少关注一些与父亲基因有关的疾病。统计发现，每88名孩子就有一人患自闭症，而且男孩的自闭症发病率是女孩的5倍以上。那么，这种主要涉及男孩的疾病是与母系遗传有关还是与父系遗传有关呢？

现在，研究发现，类似自闭症一类的疾病主要与父系遗传有关。

为人之父要趁早

“出名要趁早”的名言同样适用于为人之父。如果为人之父太晚，就不仅容易让后代患自闭症，而且也容易让后代患精神分裂症等疾病。研究发现，男人做父亲的年龄底线是不能超过40岁。

早在2006年，美、英研究人员共同进行的一项研究发现，年龄超过40岁的父亲生下的孩子比30岁以下男性生育的孩子患自闭症的几率要高约6倍。由于参与这项调查的人较多，具有较为可信的统计学意义。这项研究调查了13.2万名20世纪80年代在以色列出生的犹太裔青少年，结果发现，若小孩出生时父亲的年龄在15～29岁，孩子患上自闭症的比率只有6/10000；但若小孩出生时父亲年龄在30～39岁，后代患自闭症的比率上升到9/10000（为上组人群的1.6倍）。

若当父亲时男子的年龄是40～49岁的“高龄”，其后代患自闭症的比率则猛增到32/10000（增加到5.75倍）。男性若50岁才做父亲，其后代患自闭症的比率上升到52/10000。也就是说，父亲年纪越大，孩子患自闭症的比率越高，而且，父亲的年龄每增加10岁，产下自闭症孩子的比率就会翻番。

当时，研究人员推测这与男性的基因突变有关，但具体是什么基因突变并不清楚。

现在，研究人员通过对小鼠的研究获得了一些线索。澳大利亚的研究人员发现，年龄较大的雄性小鼠会出现与发育异常有关的多个基因突变，这或许能解释为何父亲年龄越大，子女患自闭症和精神分裂症等疾病的几率越高。

研究人员首先让3个月大的年轻雌性小鼠与相同年龄的雄性小鼠交配，然后也让这些3个月大的雌性小鼠与年龄较大（12～16个月）的雄性小鼠交配。结果发现，在年龄较大的雄性小鼠所生的后代中出现了6个新的基因突变，这些突变基因包括几个过去已知的与自闭症、精神分裂症和大脑发育有关的基因。

胚系突变是重要原因

为何父亲的基因突变会导致后代患一些严重的精神疾病呢？最近另一些研究人员发现，基本原因在于，早在父母的生殖细胞形成时，就可能发生胚系突变（又称新生突变），尤其是父方的胚系突变对神经发育异常类疾病有重要的决定作用。

美国的研究人员对10对同卵双胞胎自闭症患者及其正常父母进行了全基因组测序。他们发现，在总共60亿个碱基对中有近600个胚系突变，其中在每个孩子身上平均检测出了60个突变。但是，胚系突变显然也与孩子出生时父母的年龄有关。为了研究年龄对胚系突变速率的影响，研究人员对父亲年龄偏大(>40岁)和偏小(<30岁)两组各5个家系进行了研究。

结果发现，如果父亲年龄较大，如超过40岁，则孩子体内源自父亲的胚系突变较高，但母亲年龄与胚系突变的关系不大。而且，胚系突变显然要比人类基因组的平均突变率要高。同时，一些与神经系统相关的疾病（如自闭症）的基因比一般的基因更加易变。

无独有偶，现在的基因组关联研究也为包括自闭症在内的人类一些疾病主要是遗传自父系提供了证据。所谓的基因组关联研究就是把负责某种功能和引发某些疾病相关的多种基因进行全面研究，以获得更多的疾病在遗传学上的证据。

基因组关联研究不仅可以确认一些与疾病相关的基因，而且可以查明这些基因是来自父方还是母方。例如，冰岛的科学家对超过38000名冰岛人的基因型所进行的一项调查表明，除了自闭症，一些与癌症和糖尿病相关的基因都源自父系。过去发现，与乳腺癌相关的1个基因、与基底细胞癌相关的1个基因和与2型糖尿病相关的3个基因等5个基因都来自父方。

自然选择和治疗同时并举

遗传对于疾病和寿命有重要作用，但是自然选择也会通过扬长避短来减少疾病，尤其是精神疾病的发生，这在男性遗传的精神疾病方面更为明显。

英国与瑞典的研究人员对瑞典230万名出生于1950～1970年的人进行研究，以评估生育和自然选择对精神疾病的影响。对这些人进行的疾病研究包括精神分裂症、自闭症、躁狂症、抑郁症、神经性厌食症、药物滥用和成瘾。研究人员主要是对比他们与其没有生病的兄弟姐妹以及普通人群的生育力，并评估致病性基因遗传给后代的几率。

研究发现，无论是男是女，一个人如果患有上述疾病中任意一种，意味着其家族拥有致病基因，因此他们的兄弟姐妹的生育率也会受到影响，但是，致病基因对男性的生育力的影响显然要大于女性。例如，患有精神分裂症和躁狂症的病人的姐妹拥有显著增加的生育力，但是，患有精神分裂症和自闭症的病人的兄弟却表现出显著降低的生育力。

研究人员认为，这可以从自然选择获得解释。正如现在一些研究已经证明，精神分裂症和自闭症主要由父系基因遗传，因此，在生育时，自然选择也会发生作用，会抑制那些家族中有致病基因的男性少生孩子，避免让后代更多的人患病。这种抑制也是通过在生命初期时对胚胎的选择来实现的。由于有基因缺陷，一些男性的生育力降低，包括不容易让妻子怀孕，或者即使让妻子怀孕，也可能因为有基因缺陷而致胚胎流产，从而避免不健康的后代出生。这也是自然选择的益处。

另一方面，尽管自然选择能避免患病后代的出生，但也不可能完全避免，因而在人类的生育中会出现一些带有自闭症和精神分裂症基因的孩子，在后天环境的共同作用下，导致他们发病。因此，需要进行预防和治疗。

现在，美国研究人员发现，自闭症这类主要源自父系基因的疾病并非只有一两个基因，而是有多种基因。他们对2000多名不同类型自闭症的患者进行多基因分析，在其中16种基因中发现了27种随机突变。而且，可以确定与自闭症有关的基因突变有6种：chd8、dyrk1a、grin2b、tbr1、pten和tbl1xr。这些基因突变可能是造成1％偶发性自闭症的病因。

显然，预防和治疗自闭症要从多基因着手。不过，对动物实验也有了可喜的结果。一些研究人员发现eif4e蛋白合成水平过高的小鼠表现出类似自闭症的行为，包括反复掩埋石头等重复性行为、社交减少以及行为缺乏灵活性，如无法通过稍作修改的迷宫。而且，这些小鼠与异常行为有关的大脑区域中，神经元之间信号传递也发生了改变。

但是，研究人员利用药物4egi-1来减少eif4e蛋白的合成水平，以便让自闭症小鼠的蛋白合成恢复到正常水平，由此治疗自闭症。治疗后的检测表明，这些小鼠大脑中eif4e蛋白的合成水平恢复到了与正常小鼠相当的水平。而且，对小鼠行为的观察和测试发现，接受治疗的小鼠重复性行为减少，与其他小鼠的交流增多，并且成功地通过了稍作修改的迷宫，说明其行为的灵活性增强。

这些研究证明，尽管自闭症主要由父系遗传引起，但通过预防和治疗，将来是可以治愈和减少这类疾病发生的。