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人与细菌的关系

■ 王一凡

人体表面和人体内生活着大量微生物，包括细菌、真菌、寄生虫等。由于人体中的微生物大部分是各类细菌，所以人体微生物和细菌一般是同义指称。研究发现，仅在人的肚脐就生存着67种不同的细菌，这就构成人与细菌要么是共生共存，要么是相互抑制的多种关系。但是，人体和细菌并非只是一种双边关系，而是三边甚至多边关系，因为在人体内除了人和细菌之外，还有细菌与细菌的关系，这就至少形成了人、细菌a（有益菌）和细菌b（有害菌）之间的多边关系，如果三边之间是相互抑制和排斥的关系，就形成了“三国杀”，甚至是“多国杀”。

人体内的细菌多如牛毛

在人类基因组计划（hgp）完成以后，由于基因组测序技术的改进和发展，对生物的基因组能够以更快的速度测序，以美国为首的研究人员又推出了人类微生物组计划（hmp），此后欧盟也推出了相应的人类肠道宏基因组计划（mhit）。

所谓宏基因组也称微生物环境基因组，或元基因组，是指生境中全部微小生物遗传物质的总和，包含了可培养的和未培养的微生物的基因。而人类微生物组计划就是要对人体表面和内部的所有细菌进行基因组测序，人类肠道宏基因组计划则是对人的内表面——肠道内的所有微生物进行基因组测序，以确定人体到底有多少微生物，它们与人的健康和疾病有何关系。

现在，两项计划已经基本完成，由美国国家卫生研究院资助、耗时5年、耗资1.73亿美元的hmp 完成后，结果显示，从人类的整个进化过程到每个个体孕育之初，微生物就寄居在人体之中。人体中寄居着数以万亿计的微生物，它们的数量超过了人体细胞，二者之比为10∶1。

对美国242名健康志愿者的口腔、鼻腔、皮肤、肠道和阴道等位置提取样本中的微生物进行基因组测序和研究后发现，尽管人类基因组计划确认了约有22000个人类基因，但是，人体中的微生物（生活在人体内部或表面的微生物）却有800多万个基因。通过这些基因，研究人员识别出人体有10000多种微生物。

由欧盟投资1140万欧元的mhit 完成后，研究人员也才得知，人体肠道共有1000～2000种微生物。另外，肠道细菌共有300多万个基因，也远远超出人类自身的22000个基因。每个人肠道中都有至少100多种细菌，约40%的细菌可在半数以上的人的肠道中找到。

同时，人体中的微生物数目惊人，至少有100万亿个。虽然人体内细菌数量大大超过了人体细胞，而且细菌的基因数量也远远多于人类的基因数量，但是，由于细菌体积比细胞小得多，它们的重量只占人体体重的约1%。尽管人体是细菌的家园，但把人体内所有的细菌搜集起来，也不过一大碗，其重量大约为1400克～2300克。

当然，人体内的细菌既包括自身固有的，也包括通过食物等方式进入人体的细菌。尽管细菌遍布人体，无处不在，但是它们主要还是定居于消化道内，其次是呼吸道、生殖泌尿道和体表等部位。肠道微生物以细菌为主，约90%属于拟杆菌门和硬壁菌门，常见的是拟杆菌、普氏菌属、瘤胃球菌属等主要肠道菌，它们以不同的比例构成肠道的菌群。

另外，每个个体内的微生物既有共性，如肠道中都有大肠杆菌，但也有独特性。这种独特性是指每个人都有独一无二的微生物，同时每个人在长达几十年的生命过程中其独有的细菌也不是一成不变的，会经历各种各样的变化。另外，在每个个体的不同身体部位，都有一两种关键标志性微生物，因此，这些部位也都有各自的细菌的标志性基因。例如，每个人前臂处的微生物就和牙齿上的微生物完全不同，也与肠道或阴道里的微生物不一样。

有益菌与有害菌的搏斗

一个人能健康生存，在很大程度上是体内有益菌与有害菌进行搏斗后，有益菌占了上风并让免疫系统控制和维持体内正常秩序的结果。反之，如果在有益菌与有害菌争战的过程中有害菌占了上风，人就会患病。而有害菌致病的条件就是它们在人体中占有优势，所以也称其为机会致病微生物。

现在，在人体中发现了大约100种机会致病微生物，它们都是在特定条件下可以致病的微生物，如金黄色葡萄球菌，在30%的志愿者的鼻腔内和5%的志愿者的耳后都检出了这种细菌。大肠杆菌也是一种机会致病菌，另外，在不少人的体内还发现了其他一些不太知名的病原体，比如阴道加德菌、流感嗜血杆菌和齿垢密螺旋体等，它们都可能是机会致病菌。

现在，研究人员通过对炎症性肠病的治疗和研究，比较深入地认识了有益菌和有害菌是如何斗争并影响人的健康的。

炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，每年导致140万美国人患病，而引起人炎症性肠病的主要肠道细菌是大肠杆菌。美国加利福尼亚大学戴维斯分校的医学微生物学和免疫学教授安德烈亚斯·鲍默勒等人通过体外实验和动物研究发现，有害菌大肠杆菌能够在与有益菌争夺营养的战争中胜出，从而造成大肠杆菌在肠道中泛滥成灾，而正常有益菌的数量却大量减少。由于大肠杆菌增多，它们就能损伤人的肠道，导致发炎、慢性腹痛、腹泻等多种症状。

大肠杆菌的优势在于，它能利用硝酸盐产生能量并生长。而硝酸盐又是肠道发炎过程中形成的副产物。炎症性肠病初期，患者肠道发炎会释放出一氧化氮自由基，这些一氧化氮自由基很不稳定，最终会形成硝酸盐，大肠杆菌恰恰可以充分利用硝酸盐迅速生长，成为优势菌群。但是，人体肠道中的有益细菌却是通过发酵生长，与大肠杆菌的利用硝酸盐生长相比较，发酵生长是一个较为缓慢的过程，所以经过一段时间后人体肠道中的有益菌在数量上就处于劣势，而有害菌大肠杆菌则占了上风。

了解了人类肠道中有益菌与有害菌相互制约的机理就可以开发和采用新的方式来治疗炎症性肠病，而且会更加有效。例如，过去治疗炎症性肠病常用抗生素，希望以此消灭大肠杆菌。但是，抗生素的使用也会杀伤人体内的其他有益细菌，同时造成细菌的抗药性和抑制免疫系统。因此，治疗效果并不好，而且时间周期较长。

但是，如果能开发出抑制一氧化氮和硝酸盐生成的分子通路的药物，就有可能减少或阻止硝酸盐的产生，这样，大肠杆菌就无法利用硝酸盐快速生长，如此，大肠杆菌就不会对肠道造成更多和大量的损伤。于是，患者的肠道环境就会正常化，从而让患者较快地痊愈。减少抗生素的使用不仅有利于人体内的生态系统，也有利于自然生态的平衡。

细菌与人体的厮杀

人体内的细菌与人的关系除了能和平共处和有助于人类（如双歧杆菌有助于人的消化）之外，人体内的细菌还表现为与人的细胞组织和免疫系统的厮杀，如果在这样的厮杀中细菌占了上风，人就会患病；如果人体（免疫系统）占了上风，就会消灭有害细菌，从而保持身体健康。

人的小肠结肠内的耶尔森菌侵犯人体细胞就是一种人菌厮杀的典型例子。耶尔森菌可以引起婴儿患痢疾和发烧，还可以引发未成年人和成年人的小肠炎和多种类型的关节炎。耶尔森菌可以通过动物传染给人类，如通过食用猪肉传播给人。但是，这种细菌侵入人体细胞并导致严重症状的机理现在才开始明了。

德国马克思·普朗克研究所的德克·林克等人发现，耶尔森菌有一种特殊膜蛋白，称为粘附素，类似于坚固的棒状结构，可以帮助细菌吸附于宿主细胞表面并且侵入到宿主细胞中。但是，耶尔森菌的粘附素又是通过一种复杂的自我转运机制到达细菌表面的。虽然耶尔森菌的粘附素从细菌内部转运到细菌外表的机理还不是特别清楚，但研究人员认为，许多致病菌，比如沙门氏菌、军团病杆菌等都像耶尔森菌一样具有粘附素。如果能阻断细菌的粘附素的生成和转运，就可以减少和治疗耶尔森菌引起的病症和感染。

当然，另一方面，细菌与人体的厮杀更主要表现在与人体免疫系统的战争上面。例如，沙门氏菌也是一种主要生存于人类肠胃的细菌，可引发肠胃炎、腹泻等。但是，如果人的免疫系统能吞噬和杀死沙门氏菌，人就不会患肠胃炎，所以人的免疫系统与沙门氏菌总不免会发生惊心动魄的战争。

人的免疫细胞先是吞没沙门氏菌，随后通过免疫细胞溶酶体的毒性酶来杀灭细菌。但是，溶酶体需要获得免疫细胞制造的新鲜酶类的不断供应补充，而新鲜酶类又需要某种转运载体和特定的运输通道来运送，只有转运载体不停地把新鲜酶类运输到溶酶体，后者才能产生毒性酶来杀灭细菌。正是在这个环节上，沙门氏菌和其他细菌与免疫细胞产生了对抗和反绞杀。

英国帝国理工学院医疗系的大卫·霍尔登等人最近通过研究发现，沙门氏菌可以产生一种特殊的方式来干扰溶酶体酶类的运输和补充系统。过程是，当细菌被免疫细胞吞没后，在其被细胞溶酶体分泌毒性酶杀灭之前，沙门氏菌会排出一种蛋白质到免疫细胞中来抑制运输酶类的转运载体的功能，这就意味着沙门氏菌可以破坏酶类的运输车，从而阻断免疫细胞溶酶体酶类的供应线路。溶酶体的新鲜酶类的供应中断后，溶酶体就无法分泌毒性酶来杀灭细菌。更为重要的是，当溶酶体被沙门氏菌解除武装后，沙门氏菌就会充分利用溶酶体这个战利品，吸食溶酶体所包含的营养物质，反过来杀灭溶酶体。

当大量的沙门氏菌通过这样的方法反制免疫细胞对它们的绞杀后，沙门氏菌就会迅速增殖繁衍，并破坏肠道黏膜组织和细胞，造成腹泻、疼痛等症状。因此，这也为未来预防和治疗因沙门氏菌和其他细菌引起的感染和肠胃炎提供了新的思路。例如，研制可以阻止和破坏沙门氏菌排出的蛋白质的药物或分子，以抗御沙门氏菌的感染。